Wykład 6
Chciałbym dzisiaj opowiedzieć Państwu parę słów na temat związku chemicznego, wokół którego narosło w ostatnich 30-tu latach bardzo dużo mitów, legend, wierzeń i przesądów, mianowicie o cholesterolu.
Cholesterol – związek, którym straszy się miliardy ludzi na całym świecie. Obarcza się go winą za bardzo wiele chorób, które nękają nasz świat. Niewiele brakuje, by obarczyć go odpowiedzialnością, „za stonkę, gradobicie i koklusz”. Co jest prawdą? Spróbujmy odpowiedzieć na to pytanie.
Spójrzmy najpierw na jego wzór chemiczny:
Widzimy, że jest to dość złożony w swojej budowie związek. Zawiera 4 połączone pierścienie węglowe z dołączonym rozgałęzionym łańcuchem węglowym, jedno wiązanie podwójne i jedną grupę –OH , która nadaje mu chemiczną przynależność alkoholi. Stąd też końcówka w nazwie –ol. Sumaryczny wzór tej cząsteczki to C27H45OH. Jakie obserwacje można jeszcze poczynić patrząc na nią? Pierścienie nadają tej cząsteczce nieco sztywny charakter. Oprócz jednego tlenu brak jest innych atomów czy grup chemicznych, co nadaje jej właściwości fizyczne zbliżone do węglowodorów i tłuszczów. Cząsteczka dobrze rozpuszcza się w tłuszczach, nie rozpuszcza się natomiast w wodzie. Stosunek ilości węgla do wodoru wynosi 1:1.7. Oznacza to, że wodoru jest w niej mniej niż w kwasach tłuszczowych i wielu innych związkach organicznych, gdzie wynosi on ok. 1:2. Doktor Jan Kwaśniewski mówi o cholesterolu „śmietnik węglowy”. Widzimy, że jest to prawda. Cząsteczka zawiera relatywnie więcej węgla niż pozostałe związki chemiczne w naszym organizmie. Nie jest to może duża różnica, ale wystarczająco istotna, by przesuwać równowagę ciągów reakcji chemicznych w kierunku jego syntezy, jeśli spożywamy nadmiar węgla w stosunku do wodoru (czyli węglowodany).
Synteza cholesterolu
Synteza tego związku w naszym organizmie jest dość złożonym procesem i nie będę jej tu w całości przytaczał, podzielę ją na kilka etapów:
I. 3 CH3 -CO-CoA + H2O -> C6H 9 O4-CoA (HMG-CoA) + 2 CoA
3 cząsteczki acetylo-CoA, czyli tzw. aktywnego octanu, łączą się w tzw. HMG-CoA
II. HMG -CoA + 2 NADPH2 -> C6H12O4 (mewalonian) + 2 NADP + CoA
Na tę reakcję chciałbym zwrócić uwagę, gdyż jest to ważny punkt regulacyjny szybkości szlaku syntezy cholesterolu. Aktywność enzymu katalizującego tę reakcję, zwanego reduktazą HMG-CoA decyduje w głównej mierze o szybkości całego szlaku syntezy. Enzym ten jest hamowany przez cholesterol – produkt końcowy szlaku, przez mewalonian – produkt bezpośredni reakcji, przez kwasy żółciowe – powstające z cholesterolu, no i wreszcie przez tzw. statyny , czyli leki hamujące syntezę cholesterolu. Również głodzenie zmniejsza aktywność tego enzymu. Aktywność enzymu wzrasta natomiast pod wpływem insuliny , której ilość jest bezpośrednio zależna od ilości zjedzonych węglowodanów i w mniejszym stopniu – białek.
III. C6H12O4 + 3 ATP -> C5H9O- PP + 3 ADP + P + CO2
Powstający pirofosforan dimetyloallilu ma możliwość przy pomocy osobnego szlaku metabolicznego przekształcić się z powrotem do HMG-CoA. W wątrobie, w stanie sytości jest to zaledwie 5% jego ilości. W stanie głodu nawet 33%. W warunkach niedożywienia synteza cholesterolu jest więc przyhamowywana.
IV. 6 C5H9O- PP + NADPH2 -> C30H50 (skwalen) + 6 PP + NADP
6 cząsteczek kondensuje do stosunkowo prostego węglowodoru nienasyconego – skwalenu
V. C30H50 + 6 O2 + 5 NADPH2 + 2 NAD -> C27H45OH (cholesterol) + 3 CO2 + 5 NADP + 5 H2O + 2 NADH2
Następuje tutaj kondensacja skwalenu w układ pierścieni. Utlenienie 3 węgli. Ilość potrzebnego tlenu, NADPH2 oraz powstającego NADH2 nie jest pewna, gdyż reakcje te zostały przedstawione w Biochemii Harpera w sposób dość ogólny. Dokładny przebieg tych reakcji nie jest prawdopodobnie na razie do końca znany.
Sumaryczny uproszczony zapis wszystkich tych reakcji można przedstawić następująco: [1]
18 CH3-CO-CoA (acetylo-CoA) + 18 NADPH2 + 18 ATP + 6 O2 + 2 NAD + H2O ->
-> 1 cholesterol + 9CO2 + 18 NADP + 18 ADP + 18 CoA + 6 P + 6 PP + 2 NADH2
Jakie wnioski płyną z tych reakcji? Przede wszystkim taki, że do syntezy cholesterolu używane są te same związki chemiczne, co do syntezy kwasów tłuszczowych: acetylo-CoA jako dawca węgla oraz NADPH2 jako dawca wodoru.
Przypomnę, że acetylo-CoA to związek pośredni spalania zarówno białek, tłuszczów, jak i węglowodanów. Jego ilość w komórce zależy przede wszystkim od stanu odżywienia. Aby spalić tę cząsteczkę potrzeba 2 cząsteczki O2, po jednej na każdy atom węgla. Aby spalić 18 cząsteczek acetylo-CoA potrzeba by więc aż 36 cząsteczek O2.
NADPH2 natomiast powstaje przede wszystkim w cyklu pentozowym spalania glukozy. W warunkach ograniczonej podaży węglowodanów (i białek, które mogą się zamieniać w węglowodany) związek ten nie powstaje w nadmiarze. Synteza kwasów tłuszczowych oraz cholesterolu jest wówczas ograniczona.
Synteza cholesterolu wymaga obecności, jak widzimy, również niedużej ilości ATP , którego w warunkach dobrego odżywienia jest w organizmie dosyć. Wymaga też bardzo niedużej ilości tlenu , znacznie mniejszej, niż byłaby potrzebna do spalenia acetylo-CoA (6 O2 do syntezy cholesterolu vs. 36 O2 do spalenia). Powstające również 2 cząsteczki NADH2 nie mają ilościowo istotnego znaczenia. Są to wodory, które trzeba tylko przenieść do mitochondrium, by mogły zostać spalone.
Jeśli w jakiejś komórce zostaną stworzone warunki obfitości pożywienia i niedoboru tlenu, to chętniej będzie następować synteza cholesterolu i kwasów tłuszczowych, niż spalanie pokarmów, gdyż ten proces wymaga znacznie mniejszej ilości tlenu. Również cykl pentozowy spalania glukozy będzie chętniej występował w warunkach niedotlenienia, gdyż zachodzi on bez obecności tlenu, natomiast glikoliza tego tlenu wymaga. Tzw. korytkowy sposób odżywiania, w którym zjadamy dużo tłuszczów i węglowodanów a organizm produkuje dużo insuliny, będzie sprzyjał dostarczaniu zarówno dużych ilości acetylo-CoA, NADPH2 i insuliny, co stwarza najkorzystniejsze warunki do zachodzenia syntezy zarówno kwasów tłuszczowych jak i cholesterolu.
Jeśli takiemu sposobowi odżywiania będzie towarzyszył chroniczny brak dotleniania organizmu – choćby poprzez ruch na świeżym powietrzu, zaistnieją jeszcze bardziej sprzyjające warunki do nasilania się tego procesu.
Jednym z miejsc w organizmie, które jest stosunkowo najsłabiej ukrwione i dotlenione, jest błona wewnętrzna ściany tętnicy. Paradoksalnie, pomimo bardzo dużej ilości krwi płynącej w bardzo bliskiej odległości od tych komórek, są one ukrwione bardzo słabo. Następuje to poprzez naczynia włosowate unaczyniające ścianę tętnicy, które wnikają doń od zewnątrz. Podwyższone ciśnienie, jakie panuje w ścianie tętnicy potencjalnie może utrudniać wypełnianie się naczyń włosowatych w ścianach tętnic. Tam właśnie – w warunkach względnego niedotlenienia – najłatwiej dochodzi do przesadnej syntezy cholesterolu, który jest wtedy odkładany wewnątrz ściany w postaci złogów. Złogi te coraz bardziej zwężają światło danej tętnicy. Rozwija się miażdżyca.
A z miażdżycą to jest tak, że im bardziej jest ona nasilona, im mniej krwi przeciska się przez pozwężane naczynia, tym mniej krwi dociera następnie do błony wewnętrznej tętnicy i tym bardziej nasilają się warunki względnego niedotlenienia. W pewnym momencie koło zaczyna się napędzać – miażdżyca zaczyna postępować coraz szybciej.
Na początku miejsca z niedużymi złogami stają się troszeczkę bardziej niedokrwione niż sąsiednie fragmenty tej samej tętnicy bez złogów. Synteza cholesterolu troszkę silniej zachodzi więc tam, gdzie miażdżyca już jest. Stąd tętnice nie zarastają równomiernie cholesterolem, ale pojawiają się miejscowe zgrubienia, w których najszybciej uruchomił się proces samonapędzania się miażdżycy. Jeśli takie zwężenie jest pojedyncze – można próbować je usunąć lub ominąć operacyjnie. Jednak bez zmiany sposobu odżywiania, bez poprawy utlenienia tkanek poprzez rozszerzenie naczyń włosowatych, proces będzie postępował i w niedługim czasie w jakimś innym pobliskim miejscu blaszka miażdżycowa zacznie szybko narastać zamykając ponownie tętnicę.
Jak działa żywienie optymalne w miażdżycy?
Przede wszystkim wyhamowany jest cykl pentozowy spalania glukozy. Nie ma nadmiernej produkcji NADPH2. W takich warunkach nawet, jeśli będzie dużo acetylo-CoA i mało tlenu, synteza cholesterolu zachodzić nie będzie. Zmniejszone spożycie węglowodanów pociąga za sobą zmniejszoną produkcję insuliny, która jest hormonem nasilającym syntezę cholesterolu i kwasów tłuszczowych. Obecne w ścianach złogi zaczynają się powolutku rozpuszczać, tym szybciej, im lepiej ukrwiona jest tkanka. Widzimy więc, dlaczego po przejściu na żywienie miażdżyca szybciej cofa się z małych tętniczek, niż z dużych. W małych tętniczkach złogi są mniejsze a krew ma do pokonania mniejszą drogę poprzez grubość ściany tętnicy do blaszki miażdżycowej. Tam szybciej dochodzi do wypłukiwania się cholesterolu. Jeśli zatkana jest duża tętnica, blaszka miażdżycowa może mieć rozmiar nawet 1 cm. Zanim taka ilość cholesterolu się wypłucze, mogą minąć lata. Dodatkowo, jeśli krew do ściany określonej tętnicy dochodzi do niej przez tą właśnie tętnicę, to oczywiście wypłukiwanie będzie następować na początku tym wolniej im bardziej zatkana jest ta tętnica. Tu również będziemy mieli do czynienia z samonapędzaniem się usuwania złogów. Im więcej cholesterolu zostanie wypłukanego, tym drożniejsza jest tętnica, i tym szybciej następuje dalsze wypłukiwanie cholesterolu. Jest to jeden z powodów, dlaczego całkowicie zamknięte tętnice udrażniają się najwolniej.
Jak działają prądy selektywne w miażdżycy?
Prądy selektywne stosowane przeciwmiażdżycowo, to prądy typu PS zastosowane na 4 kończyny (na cały organizm) lub miejscowo na kończyny górne lub dolne. Efektem zastosowania tych prądów jest rozszerzenie naczyń włosowatych i mikrotętniczek dostarczających krew do tkanek. Skutki ich zastosowania są dwojakie:
1. bezpośrednie – wzrost ilości krwi, która przechodzi przez pozwężane naczynia staje się wystarczająca, by dostarczyć niezbędny tlen i substancje odżywcze. Dla większości tkanek już 20% krwi, która normalnie przechodzi przez naczynie, wystarcza do w miarę prawidłowego funkcjonowania odpowiedniego, zaopatrywanego przez dane naczynie narządu. Objawy kliniczne miażdżycy, jak bóle zamostkowe czy chromanie przestankowe, ustępują lub zmniejsza się ich nasilenie. Efekt obserwowany jest bezpośrednio po wzięciu serii prądów. Na tym etapie, nawet niewielkie zwiększenie ilości przepływającej krwi może dać dość spektakularne ustąpienie dolegliwości związanych z niedokrwieniem.
2. pośrednie – w skutek lepszego krążenia we włośniczkach unaczyniających tętnice, przyspiesza się proces wypłukiwania cholesterolu i usuwania blaszek miażdżycowych. Ten efekt jest powolny i długofalowy. Efekty są widoczne w skali miesięcy a nawet lat. Jeśli bezpośrednio po wzięciu serii prądów nie nastąpiło całkowite ustąpienie dolegliwości, to na dalszą poprawę trzeba będzie nieco poczekać, aż blaszki miażdżycowe zmniejszą się do rozmiarów umożliwiających przejście przynajmniej ok. 20-30% krwi przez zwężone naczynie. Najbardziej oporne pod tym względem są całkowicie zatkane duże pnie tętnicze. Na udrożnienie się ich do poziomu 20-30% trzeba poczekać czasami nawet kilka lat
Trzeci, dość złożony i nie do końca poznany mechanizm związany jest ze zjawiskiem termogenezy. Wzmożone napięcie współczulne, będące istotnym czynnikiem powodującym rozwój nadciśnienia tętniczego, może powodować spadek ilości receptorów b dla adrenaliny i noradrenaliny w brunatnej tkance tłuszczowej. Receptory b odpowiedzialne są tam m. in. za termogenezę, czyli rozpraszanie w postaci ciepła nadmiaru spożytego pożywienia. Przy przewlekłym wzmożeniu napięcia współczulnego może dojść do obniżenia liczby tych receptorów, co powoduje zmniejszenie reakcji brunatnej tkanki tłuszczowej na naturalną stymulację nerwową i niewydolność mechanizmu rozpraszania nadmiaru kalorii w postaci ciepła. Nadmiar pożywienia (węglowodany i białka) musi wtedy wejść w cykl pentozowy produkujący NADPH2 na potrzeby syntez kwasów tłuszczowych i cholesterolu. Zastosowanie prądów PS na 4 kończyny i/lub centralny układ nerwowy, wyrównuje ogólnoustrojową przewagę sympatyczną i zwiększa się wrażliwość brunatnej tkanki tłuszczowej na naturalną noradrenalinę. Z drugiej jednak strony miejscowe zastosowanie prądów S również w sposób bezpośredni pobudza rozkład tłuszczu, być może stymulując bezpośrednio przyrost receptorów b .
——————————————————————————–
- Równanie wyliczone zostało na podstawie reakcji opisanych w Biochemii Harpera rok wyd. 2001. Niwykluczone jednak, że przyszłe badania wniosą niewielkie poprawki do tego równania, gdyż niektóre reakcje w szlaku syntezy zostały opisane mało precyzyjnie